历史上第一次，医学科学已经足够先进，可以为以前最多只能通过维持疗法治疗的疾病提供治疗方法。细胞和基因 (C&G) 疗法的先进技术正在推动实现功能性治愈的希望。这场革命催生了大量的小公司（甲方），他们正在尽可能快地为患者提供这种潜力。
本文旨在讨论甲方在尝试成功引导开发计划获得批准时所面临的问题和挑战。这是关于与合同开发和生产组织 (CDMO) 合作的主题的第 2 部分。本主题的第一部分讨论了与 CDMO 合作的最初决定，以及如何优化选择合适的 CDMO 合作伙伴的一些要点。第二部分在选择后立即开始，涵盖如何使客户公司与 CDMO 之间的合作伙伴关系取得成功。
与甲方合作 - 给 CDMO 的建议
虽然到目前为止我们可能已经触及了 CDMO 世界中可能存在问题的方面，但并非所有 CDMO 都是一样的，无论如何，我们认为问题的出现不是因为甲方或 CDMO 本身的特征，而是因为有匹配不佳且“对齐”不充分。领先的 CDMO 会清楚了解到大多数甲方，或他们所服务的客户，对与生产复杂 C&G 疗法相关的 GxP 和监管方面的理解有限。作为 CDMO，您在关系中的角色是弄清甲方的价值观。
CDMO 可以在这里发挥主导作用，作为产品化学、生产和控制 (CMC) 方面的顾问和专家。如果项目决定尽可能充分利用 CDMO 的标准流程、分析和生产程序，则尤其如此。根据我们的经验，当 CDMO 不仅告诉客户结果，而且解释这个终点或程序是如何得出的时，这种方法效果最好。与我们的数学作业一样，展示您的作业将获得积分。这既是机会也是义务，如果做得好，可以建立信任和信誉的基础。这是一个强大的客户保留机制，特别适用于困难时期。
关于偏差这个话题，让人感到沮丧的 CDMO 行为的一个方面是，一些 CDMO 倾向于在出现问题时不与客户沟通，并且偏差被记录下来。对于此类事件，CDMO 通常会等待通知客户，特别是如果偏差可以归类为轻微或没有产品影响（说明为什么在质量协议中明确说明这一点很重要）。然而，我们多次看到，客户拥有产品或工艺知识，这对同一偏差的调查和影响评估有很大帮助，无论如何，他们应该尽快知道。虽然没有客户喜欢错误或失败，但与葡萄酒不同，这些事情不会经时间而自行改善。底线 - 经常沟通，这样披露将不是唯一的沟通方式，双方可以在建设性的前进道路上合作。
具有讽刺意味的是，与关于偏差的沟通相反，CDMO 有一种同意客户请求的诱惑，即使他们可能不支持项目的长期目标或难以交付。我们强烈建议 CDMO 礼貌地说“不”，然后提供最有可能解决请求的最初驱动因素的最佳前进路径。
作为这些讨论的交换所，并促进使项目保持在正轨上的决策，最好的做法是，为了 CDMO 的强烈利益，为项目建立一个由专家和决策人员组成的管理委员会来自两个组织的生产商。这次会议应有一个章程，由双方组织商定，固定议程的某些方面，并应参考批准的合同和质量协议。参与者应该有足够的权力来做出大多数决定，并有明确的升级路径，用于双方更高级的决策者的沟通。
与 CDMO 合作 - 给甲方的建议
选择正确的 CDMO 后，真正的工作就开始了。甲方公司可以通过提前思考并在平静时期制定条款来帮助关系中的双方，这将在面临挑战时提供帮助。甲方应全力支持和接受 CDMO 引入其项目管理团队，并应尽可能采用标准操作和技术实践。早期的联合研讨会在这里将是有益的，其目标应该是概述管理联合项目的商业协议和质量协议 (QAG)。这种前期工作有很大的好处，可以减轻团队在以后处理问题时的认知负担。
我们不会讨论商业合同和强大的 QAG 中所有必要的内容。但是，以下是我们观察到的一些常见问题和挑战：
与项目启动相关的里程碑通常非常乐观。首次 GMP 运行所需的工作，包括材料和组件采购、测试和报告、批记录和其它文件的编写和批准，以及针对新流程的员工培训总是会造成紧缩，有时会在第一批开始前几小时得到解决。挑战范围和时间，并考虑到意外情况。
关键决策的责任，尤其是偏差、变更和材料处置的批准需要明确确定。我们稍后将更详细地讨论具体的处置主题。
当出现问题并且一批产品处于危险之中时，对财务责任的担忧很容易影响行为。尽可能多地做前期工作，以消除这种对时间敏感的努力的影响，以正确解决偏差。
正如我们可以看到工作何时开始一样，了解工作何时应该停止同样重要。这很容易在每批级别上查明，因为处置决策定义明确。然而，定义以 CDMO 的开发服务和典型的开发项目里程碑为主导的项目要困难得多。有一种强烈的诱惑要继续追求完美，或者至少是下一件大事，通常是提高产量或改进工艺。我们强烈建议该计划尽早建立联合目标产品概况 (TPP)，以尽可能多的量化方式定义开发计划的成功。该参考文件将允许合作伙伴（特别是联合委员会）在编译和提交许可证申请之前决定是否需要继续工作或可以推迟。
CDMO商业模式：
如上所述，每个 CDMO 在其相对重点和跨开发和生产连续体的专业知识融合方面略有不同。尽管如此，CDMO 本身和潜在的合作伙伴都将从该 CDMO 的重点和目标的明确性中受益。我们将考虑两种极端情况，一种是几乎完全专注于开发的 CDMO（我们将其称为 cDmo 模型），另一种是几乎完全专注于生产服务的 CDMO（也称为 cdMo）。当我们考虑这个范围的极端情况时，我们承认战略和文化密切相关，并且两者都将推动日常运营、沟通方式、招聘偏好、组织结构和责任分配以及公司身份的大多数其它方面的现实。值得重申的是，这里没有正确或错误的答案，但了解一方从合作伙伴关系中想要和需要什么，并对候选方进行诚实客观的评估，将大大提高长期成功的机会。
cDmo - 专注于科学、技术和知识产权 (IP)
这样的 CDMO 将专注于科学和学术能力，并将展示解决技术问题的更高能力。从文化上讲，cDmo 将显示出更高水平的数据透明度。挑战可能包括 GMP 领域的“天真”，特别是偏差的影响评估（但由于 RCA 中技术含量高，不包括根本原因分析）。客户也可能有强烈的动力采用相对新颖的技术，这些技术具有较高的预期价值，但不太成功。
合同和商业条款将侧重于过程和分析科学（即知识产权）的交付。客户应在商业合同和 QAG 中注意对质量体系跟进和所有权责任设定明确的期望。
cdMo - 运营效率和成本管理
这样的 CDMO 将专注于典型的大规模生产业务。重点将放在最大限度地提高资本支出的短期和中期回报并保持低闲置时间。强调和重视一致性，因此避免和消除错误是当务之急。这可能意味着不愿意支持在必要的时间表上实施变更，并且对于偏差的根本原因调查所需的一些更基础的科学可能能力有限（但影响评估的必要性将得到很好的理解，因为这是 GMP 中以产品为中心的质量问题）。
审计和监督：
在 CDMO 和甲方之间的关系过程中，将需要进行例行审计并确保监督对流程进行检查。让我们从审计开始讨论。全面审计通常涉及对 CDMO 系统、流程和程序的彻底检查，以确保合规性。主要目标是找出监管机构可能发现的任何漏洞，并制定一项计划来弥补这些漏洞。底线：是否满足适用的法规和标准？通常作为质量协议的一部分，甲方和 CDMO 应就审计的频率和范围达成一致。这可能取决于开发阶段、过程的复杂性和涉及的风险。采用基于风险的方法可以防止没有太大价值的“平凡”审计。这有助于确定审查领域的优先级并确保资源得到适当分配。作为时间安排协议的一部分，甲方和 CDMO 还需要定义审核流程。大多数 CDMO 都有适当的流程或程序，甲方应对其进行审查。必须定义有关谁将进行审计、要涵盖的领域以及如何报告调查结果的信息，这样就不会混淆谁负责什么。以下是进行审核时要涵盖的一些特定领域：
质量管理体系：这可能包括审查公司的质量政策、质量目标和现有流程，以确保产品符合质量标准。
生产过程：这可能包括检查产品生产程序，包括原材料处理、设备维护和清洁程序。生产过程的其它关键方面包括人员和物料流。对于病毒载体疗法尤其如此，因为交叉污染事件很容易失控。
测试和验证：这可能包括审查现有的测试程序，以确保产品符合规格，以及用于确保生产过程可靠和一致的验证过程。
文件和记录保存：这可能包括审查公司的文件和记录保存做法，包括 SOP、加工记录和与生产过程相关的其它文件。
培训和能力：这可能包括对向员工提供的培训及其履行职责的能力水平的评估。那些每天执行实际生产工作的人必须有证据证明他们所支持的流程接受过培训。请记住，阅读 SOP 和动手实践是截然不同的培训类型，前者是自学。这意味着您依赖于人们不仅要完整阅读 SOP，还要能够在生产过程中应用他们阅读的内容。至少，SOP 只读培训应包括测验或其它类型的评估，以衡量理解程度。很多时候，“人为错误”被视为偏差的常见根本原因，而实际上提供的初始培训并不充分。
风险管理：这可能包括对公司风险管理流程的审查，包括潜在风险的识别和为减轻风险而采取的措施。
设施和设备：这可能包括审查公司的设施和设备，以确保它们适合生产过程并得到适当维护。
根据 CDMO 的规模和复杂程度以及审计范围，全面审计可能需要几天甚至几周的时间。因此，质量审计和合规能力有限的甲方公司应强烈考虑聘请经验丰富的顾问，以提供客观的评估方法和人力来进行审计。由此产生的审计报告应提供对 CDMO 是否符合预期标准的详细评估，以及任何改进建议。
甲方和 CDMO 在审计期间限制调查结果的最佳方式是实施一致的监督。虽然审计是在整个生产协议窗口的不同时间进行的，但监督是实时发生的。这使公司能够快速纠正任何不符合商定的 GxP 标准的行为。参与监督的主要各方是 CDMO 的质量保证 (QA)、质量控制 (QC) 部门和生产管理部门，以及客户自己的代表。监督应包括质量保证和生产管理团队的指导和纠正。这可能涉及定期培训课程、绩效反馈以及对流程中需要改进的特定方面的指导。目标是确保参与该过程的每个人都朝着一个共同目标努力，即生产符合所有监管要求和甲方规格的高质量产品。当进入市场的速度占主导时，指导和反馈往往被忽视。不良行为不及时纠正，往往会成为常态。很多时候，即使为新员工提供了强有力的入职培训，一旦他们沉浸在生产过程中，而不去质疑周围的人，他们很快就会陷入不良行为。
在这种实时监督中，显然有机会使用现场人员 (PIP) 安排。 CDMO 通常不愿意同意在重要操作期间让甲方员工作为 PIP 在场。平心而论，这可能是因为过去的糟糕经历，每一个动作都变成了事实上的审计。为取得成效，PIP 应作为协作专家、决策者和沟通渠道，以成功运营为共同目标。甲方应激励和奖励 PIP 员工避免或纠正问题，而不是发现相对较小的合规问题。我们强烈建议 PIP 安排，对甲方和 CDMO 都有利，但双方领导人需要确保这是一种合作关系，而不是竞争关系，更不是对抗关系。
产品配置
读者会注意到，我们没有将批次命运的决定点称为“放行”决定。这是有意为之的，原因有二：首先，我们要避免设定放行的先入之见，当然，批次也可能被拒绝，当然，始终要考虑质量、合规性和优点。其次，我们要明确甲方和 CDMO 质量单位在处置过程中的责任不同。
我们强烈建议将处置视为两个决策步骤的最终结果：
第 1 步：技术放行。此步骤可以而且应该由生产组织执行。在这种情况下，生产组织是指 CDMO（特别是 CDMO 质量部门），也可能是甲方对 CDMO 的 QA 监督职能。技术放行的目的是在最高级别声明该批次是按照所有批准的流程和说明生产的，已经根据规定的要求和规范进行了测试，并且这些测试数据的结果符合规范，遵守所有适用的法规，并遵守质量体系的所有方面（尤其包括对偏差和变更的正确处理）。
第 2 步：按目的放行。此步骤只能由甲方执行，因为甲方将拥有管理该批次药品的任何可能目的的权力。一般来说，目的是根据批准的许可证（甲方最终持有，不是 CDMO）进行商业分销，或者目的可能是提供临床试验（根据临床试验方案和质量体系，甲方至少已批准并可能完全拥有）。
这种两步处置的好处包括：
甲方和 CDMO 的责任明确并最大限度地发挥作用
CDMO 免除了按目的放行的不公平负担（他们对此知之甚少）
如果要求和规格不完全一致，促进针对不同目的的特定和选择性放行，例如两个独立的区域市场
根据每个市场批准变更的历史，促进对特定市场的放行管理（同一变更可能在不同时间由不同的卫生当局批准）
值得注意的是，在高度融合演变的情况下，出于上述部分或所有原因，大多数主要国际制药公司都采用了类似的两步处置流程。
最后的想法
在 C&G 领域新思想和技术的爆炸式增长中，甲方有很大的机会与 CDMO 合作，因为我们共同寻求为患者服务。深思熟虑的决策是关键，在合作伙伴选择阶段尤其如此。后续伙伴关系的成功取决于有一套协调一致且精心管理的目标和期望，双方共同拥有这种关系。客观评估优势和重点（甲方专注于医学和生物科学治疗疾病，CDMO专注于生产技术的开发和运营）让双方都脱颖而出。随着 C&G 开发时间表的加快，能够有效驾驭这一定义、选择和合作过程的甲方和 CDMO 将获得更快的批准和上市时间。
原文：M.Roache, S.Boynton, Part 2: What You Should Expect from A High-Functioning CDMO. Bioprocess Online, 2023.
