风险、知识、不确定性、决策：它们是生物制药行业中心的基石，指导生物制药公司的日常运营，从发现期间的科学家工作到生产每个批次的技术人员。事实上，生物制药行业是一个以知识为基础的行业，公司在满足患者需求的同时，通过快速有效地发展、转移和应用知识的能力，获得竞争优势。
许多阅读“知识”一词的人对该术语都会有一定的隐含解释，例如以过程数据、方法和规范为形式的显性知识。但是，监管和行业指南中使用的许多同义词都引用了知识的概念。该术语包括先验知识、科学知识、产品和/或工艺知识、经验、产品开发历史、专业知识、专有技术、产品和/或工艺理解、经验教训等。知识不仅包括显性知识（编纂的内容，如文件），还包括隐性知识（人们头脑中的知识，如诀窍、经验、见解、原理和经验教训）。
生物制药知识与质量风险管理
图 1：知识管理和质量风险管理被定位为药品质量体系 (PQS) 的推动者。
此外，在国际协调委员会 (ICH) 的质量指南以及世界卫生组织 (WHO)、EudraLex、药品检验合作计划(PIC/S) 和国际标准化组织 (ISO) 的指南中，都可以找到类似的强调说明，即在决策中应用知识管理和质量管理的必要性。航空航天、信息技术和金融等其它行业也发表了文献，承认知识与风险之间的关系 - 以及 KM 和 QRM。
然而，尽管生物制药行业在 QRM 成熟方面的历程提供了一些改进的机会，但其对 KM 的采用仍处于起步阶段，这已不是什么秘密。行业经常提到QRM的原因是其受益于 ICH、WHO 和其它组织的监管指南，但没有针对 KM 的此类指南。深入挖掘会发现更多的，也许是更根本的原因，包括 RM 作为一种公认的实践比 KM 领先了 40 年，RM 有一套完善的文献和标准体系，相对而言，RM 比 KM 更离散，更简单，更容易理解。
鉴于 KM 和 QRM 被定位为有效 PQS 的双重推动者，两者都很重要，并且对建立控制状态、实现产品现实以及作为持续改进的基础的 PQS 目标做出独特贡献。2021 年对监管和行业利益相关者进行的一项调查探讨了这两种推动因素之间的整合程度。大多数 (96%) 的利益相关者认为，两者作为理论概念（如指南中定义和定位）高度相互依赖。然而，没有一个受访者表示 KM 和 QRM 在实践中完全整合，只有少数人（4%）表示他们有意整合（但没有最佳整合）（图 2）。
图 2：知识管理和质量风险管理相互依存（调查结果）。
该调查还包括有关整合 KM 和 QRM 可能带来的预期收益的问题。结果表明，通过整合这两个促成因素，可以产生几个鼓舞人心且强大的潜在成果，包括
更多数据驱动的风险评估 更好的、基于风险的决策 提高利用先验知识的能力 提高 PQS 的有效性 提高对患者的保护和价值 改进控制策略。
应用知识来管理风险以及确保高质量产品的期望是明确的。但在生物制药行业中缺乏对 KM 的采用，KM 和 QRM 如何连接的期望与现实之间存在差距，揭示了潜在的改进机会。
探索知识作为管理风险的“货币”
从金融部门的一句熟悉名言中汲取灵感，“风险与知识成反比”，一个将 QRM 和 KM 结合起来的框架的开始出现了。首先是认识到要实现利益，知识不能只是存在，而且必须应用。知识必须是可查找的、相关的和可访问的 - 这些方面在当今复杂的全球环境中通常不容易实现，并且经常在许多不同的信息技术解决方案中被混淆。其次是认识到知识可通过增加理解来降低风险，从而减少不确定性。图 3 说明了这种概念关系 (2)。
图 3：知识应用与风险的关系。
正如等式所传达的，风险与知识相关（风险取决于知识及其应用）。从某种意义上说，知识是管理风险的“货币”。
图 4：风险知识无限 (RKI) 循环。
联合 KM 和 QRM 的路径
整合 KM 和 QRM 的框架 - 风险知识无限 (RKI) 循环 - 基于上述预期，即 KM 和 QRM 应该一起使用以实现最佳决策，使用和优化知识和风险的上述关系。此外，RKI 循环还认识到知识既是 QRM 过程的输入也是输出，KM 不仅是管理知识，还支持显性知识和隐性知识的知识流动。知识必须在公司中流动 - 为风险管理中的几个步骤（例如，风险分析、风险估计、风险控制和风险审查）提供信息，并支持其它活动，包括技术转移、变更管理和调查。图 4 描述了 RKI 循环。
RKI 循环的主要特征包括：
知识与风险之间的交织关系：知识为风险管理提供信息，风险为已知信息提供信息，包括获取新知识的需要。知识和风险相互影响。
先前建立的反比关系：增加知识会降低不确定性和风险。图 5 提供了随着时间的推移产品的这一概念的可视化。在产品生命周期的早期阶段，风险很高，因为知识很少。通过应用先验知识可以立即降低风险。通过增加和应用以其它方式获得的知识，包括开发活动、生产经验和风险审查，可以进一步降低风险，所有这些都可以建立理解并减少不确定性。已经收集了丰富知识的、表征明确的产品将产生较低的风险。知识应该毫不费力地流动，以提示风险，同样，风险应为知识和知识差距（“已知-未知”）提供信息。
图 5：产品生命周期中的 RKI；随着知识的增加，风险应该会降低。
RKI 循环 - 连续和永久：正如框架标签中所用的无穷大符号所暗示的那样，知识总是在不断发展，应该应用于提示风险（即使它只是重申已知的信息，以增强对风险控制的信心）。一个公司需要了解新的风险和风险控制的表现，从而产生新的知识和对新知识的需求。
在产品生命周期的每个阶段应用 RKI 循环：例如，在药物开发过程中，有效的知识管理可以帮助提供对先前知识的获取，以告知风险，并在新知识产生时，有效地捕获新知识。在商业化生产期间，知识管理可以支持持续的反思，吸取经验教训，以及有效解决问题，并分享最佳实践。
RKI 循环可以应用于所有类型的风险管理 - 不仅仅是质量风险管理 - 已经制定了一套原则，用于将 RKI 循环应用于 ICH Q10，特定于 QRM。这些原则（图 6）在 RKI 循环的不同点建立了一组“目标条件”，以帮助指导对其的理解和应用。图 6 描述了在每个适当节点处叠加到循环上的原理。
图 6：应用于 ICH Q10 的风险-知识无限循环。
应用于 ICH Q10 的 RKI 循环框架的关键概念包括将 QRM 和 KM 识别为独立的、不同的学科，但又相互依赖，从而为良好的决策提供信息，并降低患者的风险。这个循环可以针对 QRM 过程的每个步骤（风险评估、风险控制和风险审查）重复，包括获得新知识的时间。每经过一个循环，知识就会增加，而风险会降低。与交织关系的基本框架一致，每个元素都与 PQS 的目标相关。
仔细研究 RKI 循环
由于图 6 中突出显示了六个节点，RKI 循环是一个有用的高级模型，包括在其周围各个点的目标条件。然而，RKI 循环也可以非常“实际”地应用。
事实上，多个相互关联的故事线都包含在 RKI 循环的范围内。第一个故事线是 QRM 的持续改进之旅，正如 ICH Q9(R1) 的工作所标记的那样。第二个故事线是生物制药行业的知识管理，知识管理还处于比较原始的状态。第三是将KM和QRM编织在一起，以追求前文所述的好处，包括改进基于风险的决策，以确保产品质量。KM 和 QRM 的这种结合可能有助于一些公司改进这两个概念的实践。
对 RKI 循环进行高级审阅，有助于更好地描述关键活动（表 1），建议针对循环中的每个原则（或节点）采取行动。
表 1：RKI 循环的高级审阅。
建议的起始操作
实现大局愿景和全面实施 RKI 循环需要时间和精力。然而，俗话说“每一步都从第一步开始”，你可以立即采取一些步骤，知道要寻找什么。回想一下上面提到的三个故事线或主题：改进 QRM，为生物制药行业定义和改进 KM，以及联合两个促进因素。以下是建议的行动机会。
主题 1，改进 QRM - 潜在行动：2020 年 11 月的 ICH Q9(R1) 概念文件确定了4个需要改进的主要领域（表 1 中的节点 1-4），还有2个需要解决的额外点（节点 5 和6），共6个修订主题。改进这些主题以及相关主题的详细讨论是 ICH Q9(R1) 的重点，因此超出了本文的范围。
然而，当我们将知识透镜应用于 QRM（深入考虑其最佳状态）时，很明显，所有6个修订主题在某种程度上都依赖于知识（例如，知识可用性、先验知识、获得专业知识等）；因此，知识管理在每个主题的改进中都可以发挥作用。通过认识到这种联系并反思公司的 QRM 流程，您可以开始了解 ICH Q9(R1) 的变化一旦成为官方，可能会触发一个机会，以增强 KM 如何使 QRM 在许多领域更加成功。表 2 包含来自 ICH Q9(R1) 草案文件的说明性引用，强调了与 KM 的这种相互依赖关系。
表 2：6个 ICH Q9(R1) 修订主题与有效知识管理之间的相互依赖关系。
主题 2，为生物制药行业定义和改进 KM - 潜在行动：特别关注强调定义和改进 KM 的 RKI 循环节点 4、5 和 6（表 1）揭示了开始定义和改进 KM 的许多机会。
例如，如果一个公司已经知道业务领域中存在知识差距问题的痛点或以往证据（例如，在公司内部浪费时间和精力寻求知识、技术转移失败或在调试、质量认证和验证（CQV）中的挑战，公司可以考虑从关注 KM（节点 5）开始，并将 KM 嵌入到这些流程的工作流中（节点 4 和 6）。
启动知识管理的其它诱因包括：
在设计或重新设计业务流程时，利用这个机会开始使用 KM，将其构建到新流程的工作流中。
知识管理可以支持公司内最重要的产品或其它优先事项（例如，产品许可或合并）。
在基层工作中，KM 可以帮助您利用现有实践和精力，支持扩大和扩展本地化活动。
一旦您找到了开始 KM 的重点领域，请务必确定优先级。不要承担太多（流程太大或太复杂，全局范围太大，等等）。在一般建议中，设计、实验和改进在快速循环中进行，分析和设计的价值不超过三个月，展示影响的时间不超过三个月。
开始定义和改进 KM 的简单策略如下：
为部门或产品制作知识地图或创建知识清单，并评估每个项目的“流动”情况 - 是否易于查找和访问？一定要包括隐性知识，例如专业知识和经验教训。
实施简单的 KM 解决方案（例如，事后审查、实践社区 (CoP)、专业知识定位、标准存储库或工作前简介）。
投资某人，以提高 KM 技能，包括学习和基准测试机会，并从其他面临类似挑战的人寻求想法。
提供基本的知识管理意识培训，作为员工培训课程的一部分（以及此后在入职期间）。
仔细观察公司中隐性知识的“流动”。有时创建简单的列表会产生很大的不同，例如使用决策日志、专家列表和文档跟踪器。
提供关于人们应该在哪里存储信息的指导。
图 7：知识管理流程模型。
图 7 显示了一个 KM 过程模型，它说明了 KM 过程中的关键步骤 (15)。
主题 3，联合 KM 和 QRM - 潜在行动：提供 QRM 和 KM 之间连接的 RKI 循环节点（表 1）是节点 1、3、4 和 6。节点 4 和 6 在上面的主题 2 中得到解决（“定义和改进 KM”），是关于将 KM 嵌入到创建知识的业务流程“工作流”中，在 QRM 和其它地方使用（例如，变更管理）。考虑到节点 1 和 3 提供了将 KM 和 QRM 结合起来的额外步骤，请进行具有明确定义范围的知识映射练习。确保对包括的适用知识进行全面考虑（例如，监管和指导文件，比如那些经常提供所涉及的典型知识清单的技术转移文件）。一定要考虑隐性知识。使用知识图来确定如何解决知识流动中的差距的优先级。
批判性地查看在 QRM 期间捕获的知识，以确定新出现的知识被捕获的程度。例如，是否捕获了足够的隐性知识，以便将来在风险审查或其它环境（类似过程）中理解决策？这种隐性知识可能包括在风险评估期间共享的专业知识、决策和支持理由、考虑的替代方案以及对特定时间已知内容的确认。
最大化知识管理的影响
尽管充分实现有效 QRM 的好处仍然是一项正在进行的工作，但 KM 的实施滞后于 QRM，需要重点关注。尽管 QRM 和 KM 之间的联系处于起步阶段（图 8），但现在可以采取一些小而切实且有意义的步骤。
图 8：理论与现实中的 QRM 和 KM 整合。
考虑到当前环境，这对于生物制药行业尤为重要。随着先进的治疗药物（ATMP）成为现实，各方利益相关者对加速开发的期望越来越高，地缘政治力量在重新调整供应链，新技术的大量投资以及不断变化的竞争格局，该行业面临着快速发展的时代和前所未有的变化。它能够最大限度地发挥知识的影响，最大限度地降低风险，并帮助确保产品质量和产品可用性，显然，这是一个值得关注的领域。
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原文：M.Lipa, Building a Solid Foundation for a Pharmaceutical Quality System: Presenting QRM and KM As United Enablers. Bioprocess International, 2022.
